化學治療造成之噁心嘔吐與止吐藥之使用選擇周彥均/ 周宏學

~~nausea and vomiting~~. 化學療法所引發的副作用，常令病患怯步，甚至放棄治療。

其中最可能導致病患中斷完整療程的主因，首推噁心和嘔吐. 噁心和嘔吐是臨床上最常見 ... top2.htm lef7.htm     長庚婦產通訊--第36期   化學治療造成之噁心嘔吐與止吐藥之使用選擇 周彥均醫師/林口院區婦癌科助理教授周宏學醫師 前言 以下這篇主要參酌Americansocietyofclinicaloncology的內容加上一些Textbook及paperreview的內容寫成 ~~nauseaandvomiting~~ 化學療法所引發的副作用，常令病患怯步，甚至放棄治療。

其中最可能導致病患中斷完整療程的主因，首推噁心和嘔吐 噁心和嘔吐是臨床上最常見的兩種化療造成的症狀，程度也因每個人不同而有很大的差別，在臨床上必須先和腸道阻塞的症狀先做鑑別診斷，確認其為化學治療藥物造成之嘔吐。

定義上嘔吐較容易認定，噁心就比較主觀，根據病人本身的判斷，噁心的發生率和嘔吐的發生率有相互關係，化療引起的噁心較嘔吐頻繁，臨床上兩者可視為不同嚴重程度的相同副作用。

#噁心和嘔吐的身體作用機轉 與化療有關的噁心和嘔吐的機轉可能如下： 化學接受器觸發區(chemoreceptortriggerzone,CTZ)： 致吐性化學物質=>經由腦脊髓液或血液=>化學接受器觸發區(CTZ)=>各種神經傳導物質(neurotransmitters)的釋放=>活化嘔吐中樞(vomitingcenter)致吐。

可以造成嘔吐的神經傳導物質包括dopamine、serotonin、histamine、norepinephrine、apomorphine、neurotensin、angiotensinII、vasoactiveintestinalpolypeptide、gastrin、vasopressin、thyrotropin-releasinghormone、leucine-enkephalin、和substanceP 血清素接受器(serotoninreceptors)在急性嘔吐特別重要，也是目前比較有效的主流止吐藥的選擇 週邊機轉(Peripheralmechanisms)： 被認為來自咽部(pharynx)和上胃腸道。

不是由化療藥物直接刺激，最可能是胃腸道黏膜受到破壞，使腸道的神經傳導物質接受器(neurotransmitterreceptors)受到刺激，而釋放神經傳導物質，由胃腸道的serotonin、dopamine、opiate、histamine、cholinergicrecepotr參與。

週邊效應可藉由切除迷走神經來阻斷，表示來自腸胃道的刺激經由迷走神經和交感神經到達嘔吐中樞。

大腦皮質機轉(Cerebrocorticalmechanisms): 　　a)直接性的：大腦活化 　　b)間接性的：心理性的(通過經驗獲得嘔吐的聯想)和預期性嘔吐較有關聯 耳前庭機轉(Vestibularmechanisms): 　　因為姿勢改變(暈車、暈船、暈飛機或盪鞦韆等)而活化嘔吐中樞，和化療致吐機轉較無關 味覺和嗅覺的改變 主觀認定噁心氣味的刺激，如糞便垃圾藥物或是特定不喜歡的食物此機轉也和化療較無關 #好發嘔吐的病人 年齡：年輕人較易嘔吐。

性別：女性較易嘔吐。

酒精攝取：酒喝得少的人較易嘔吐。

曾經有化療嘔吐的經驗： 有急性嘔吐經驗的病人較容易發生延遲性嘔吐 焦慮(Anxiety)：包括對現實生活和身體狀況的憂慮。

嚴重副作用的預期(Expectationofseveresideeffects)。

室友經驗噁心和嘔吐：受到別人嘔吐行為的心理暗示。

化療前進食。

化療前睡眠不足。

容易暈車或暈船者(Susceptibilitytomotionsickness)。

#化學治療引起的嘔吐 分成急性嘔吐、延遲性嘔吐、和預期性嘔吐。

急性嘔吐(AcuteEmesis)：在化療後0~24小時內發生的嘔吐 延遲性嘔吐(DelayedEmesis)：在化療24小時以後發生的嘔吐 預期性嘔吐(AnticipatoryEmesis)：開始化療前24小時發生(還沒有給藥就想吐)，屬於心因性嘔吐的範圍，機轉涉及心理上的機轉而非化療藥物的給予。

#化療藥物的Emetogenicpotential veryhigh(>90%)：最常使用的就是Cisplatin，highdoseCyclophosphamide也是 high(60~90%)：Carboplatin、Cyclophosphamide、Dactinomycin moderate(30~60%)Ifosfamide、Etoposide、Topotecanhydrochloride low(<30%)Bleomycin、5-FU、MTX等等 ~~止吐藥物的選擇~~ 對於不同的化療藥物每個人都有不同的反應。

由於化學治療藥物致吐的正確機轉仍不清楚，可能是不同的藥物作用在不同的位置或作用在很多位置。

因為有超過一種以上的機轉，所以沒有一種止吐劑是永遠有效。

#止吐藥對噁心和嘔吐控制的定義 主要是以嘔吐的次數來評估效果尤其以完全控制最為重要。

完全控制：每24小時噁心嘔吐次數0次 部分控制：每24小時噁心嘔吐次數1~4次 無法控制：每24小時噁心嘔吐次數5次以上 #常用止吐藥之簡單藥理機轉 Dopaminreceptorantagonist： 最常用者為Metoclopramide(primperan)： Metoclopramide是很強的中樞dopamine接受體(D2receptor)的拮抗劑，具有止吐與鎮定作用，是一個多功能的腸胃藥。

其止吐作用來自對延腦CTZ中dopamine接受體的直接抑制，但在較高劑量下可能改經由對serotonin的拮抗作用的5-HT3路徑，可以說明為何高劑量的使用會比低劑量更有效。

然而高劑量的metoclopramide，對dopamine產生高拮抗作用的結果，會因而引發神經系統的錐體外副作用，產生parkinsonian症狀，肌肉張力過高與易激動，可以肌肉注射antihistamin如：diphenhydramine（Vena）50mg或AntiparkisonianAgents，如：口服benztropine1-2mg或肌肉注射Biperiden（Akineton）5mg治療。

SelectiveSerrotonin(5-HT3)receptorantagonist? 藥物種類有： Ondansetron（Zofran）8mg,q8h使用 Tropisetron（Navoban）5mgqd使用 Granisetron（Kytril）3mgqd使用 單純阻斷5-HT與5HT3接受體結合，使訊息無法傳遞至中樞神經，達到避免噁心嘔吐之作用。

由於對dopamine不具拮抗作用，因此不會引起錐體外症候群的副作用。

主要不良反應是頭痛，其他有肝功能暫時性異常、便秘、腹瀉、鎮靜。

大體而言，其副作用相當輕微，但是此類藥物的高單價是不得不考慮的因素。

皮質類固醇(Corticosteroids) 多用於搭配其他止吐藥使用，單一劑量20mg的Dexamethasone是適當的。

附屬的止吐劑(Adjunctivedrugs) a)Lorazepam(ativan)：因為它強力的抗焦慮作用，認為可以和止吐劑合併使用。

b)Antihistamines：可以當止吐藥和預防Metoclopramide引起的dystonicreaction，但研究未證實Antihistamines的止吐效果，而且在Metoclopramide不再是止吐的第一選擇後，Antihistamines的角色有限。

合併使用 a)將5-HT3antagonists和Corticosteroids一起使用，將加強彼此的止吐效果。

建議在必要給Serotoninantagonists時，同時給予Corticosteroids；除非病人證明不適合使用corticosteroids。

?b)Corticosteroids和Metoclopramide併用也優於Metoclopramide單獨使用。

然而大型的隨機研究已經證實Serotonin?antagonists和Corticosteroids併用優於高劑量Metoclopramide和Corticosteroids併用，不只效果較好而且副作用較少。

值得注意的是，以高劑量metoclpramide加輔助劑的治療方式，雖不會優於ondansetron；但亦有65%的病患，可完全免於嘔吐的副作用(完全控制)，有84％的病患可得到緩解(部分控制)，而ondansetron的高價位是醫師在處方前不得不考量的問題。

Emend(aprepitant) 這是個新藥，AntagonistofSubstanceP，作用機轉在於block位於腦幹的嘔吐中樞的NK-1receptor，最近的paperreview發現它在急性嘔吐或延遲嘔吐都有效，但仍須與5-HT3antagonists和Corticosteroids一起使用，單獨使用的效果仍未確定。

#化療後各種嘔吐之止吐藥選擇 急性嘔吐(AcuteEmesis)：化療後0~24小時內 a)高催吐危險化療藥物(Highrisk)：推薦在化療前併用5-HT3antagonist和corticosteroid。

大型、多中心的隨機研究已經證實在高劑量cisplatin使用推薦的處方後，急性嘔吐的完全控制率大約75%(58~96%)；對非cisplatin化療的急性嘔吐完全控制率大約85-90%。

b)中度催吐危險化療藥物(Intermediaterisk)：建議使用corticosteroid，單獨使用corticosteroid急性嘔吐完全控制率超過90%。

只有在corticosteroid難以治療或不能給予時才用5-HT3antagonist。

c)低催吐危險化療藥物(Lowrisk)：化療前不必常規給予止吐劑；偶而單獨使用corticosteroid或口服Metoclopramide。

d)複方化療(Combinationchematherapy)：依照複方中最會引起嘔吐的藥物使用止吐劑。

e)多日連續給藥(Multipleconsecutiveofchemotherapy)：針對每一天藥物的嘔吐程度給予止吐劑。

延遲性嘔吐(DelayedEmesis)：化療24小時後發生的嘔吐 a)高催吐危險藥物： [1]Cisplatin：推薦給予corticosteroids+metoclopramide或corticosteroid+5-HT3?antagonist。

延遲性嘔吐的完全控制率50~70%，未用藥則只有11~30%的控制率。

[2]非cisplatin的化療：建議單獨用corticosteroids、或corticosteroids+metoclopramide、或corticosteroid+5-HT3antagonist，視嚴重度而定。

b)中~低催吐危險藥物：不必常規給予預防性的止吐劑。

預期性嘔吐(AnticipatoryEmesis)：開始化療前24小時發生。

a)預防勝於治療： 上述治療化療引起噁心嘔吐的止吐藥,對預期性的噁心嘔吐無效。

可以考慮！ 1)化療前喝檸檬汁掩蓋味覺的敏感。

2)使用benzodiazepines，特別是lorazepam，但無研究證明有效。

3)最有效的止吐劑以預防急性或延遲性嘔吐，必須在最初化療時就要用(就是不要?讓病人有嚴重嘔吐的經驗，才不會產生預期性的嘔吐)。

b)治療：一旦發生預期性的嘔吐，行為治療(behavioraltherapy)和全身減敏(systematic　desensitization)是有效而被建議的。

#本科止吐藥的使用範例： Primperan20mg、Dexan20mg&Vena30mgIVFBefore&postCisplatin Ondansetron（Zofran）8mg&DexanIVF10mgBeforecisplatinthenq8hx3doses（total4doses） Tropisetron（Navoban）5mg&Dexan10mgIVFBeforeCisplatin? Granisetron（Kytril）3mg&Dexan10mgIVFbeforeCisplatin   down.htm